Medicamentultalidomidăa fost rechemat în anii 1960 pentru că a provocat defecte devastatoare la nou-născuți, dar în același timp a fost utilizat pe scară largă pentru a trata scleroza multiplă și alte tipuri de cancer de sânge și poate, împreună cu rudele sale chimice, să favorizeze distrugerea celulară a două proteine ​​specifice care sunt membre ale o familie de proteine ​​convenționale „fără medicamente” (factori de transcripție) care au un model molecular specific, motivul degetului de zinc C2H2.

Într-un studiu recent publicat în revista internațională Science, oamenii de știință de la MIT Boulder Institute și alte instituții au descoperit că talidomida și medicamentele înrudite pot oferi un punct de plecare pentru cercetători pentru a dezvolta un nou tip de compus anti-cancer care se așteaptă să vizeze aproximativ 800 de factori de transcripție care împărtășesc același motiv. Factorii de transcripție se leagă de ADN și coordonează expresia mai multor gene, care sunt adesea specifice anumitor tipuri de celule sau țesuturi; aceste proteine ​​sunt asociate cu multe tipuri de cancer atunci când merg stricat, dar cercetătorii au descoperit că poate fi dificil să le ținți pentru dezvoltarea medicamentelor, deoarece factorii de transcripție ratează adesea locurile în care moleculele de medicament intră în contact direct cu ei.

Talidomida și rudele sale chimice pomalidomida și lenalidomida își pot ataca indirect țintele prin înrolarea unei proteine ​​numite cereblon - doi factori de transcripție care posedă C2H2 ZF: IKZF1 și IKZF3. Cereblon este o moleculă specifică numită E3 ubiquitin ligază și poate eticheta proteine ​​specifice pentru degradare de către sistemul circulator celular. În absența talidomidei și a rudelor sale, cereblon ignoră IKZF1 și IKZF3; în prezența lor, promovează recunoașterea acestor factori de transcripție și etichetarea lor pentru procesare.

Un nou rol pentruacestvechidrog

Genomul uman este capabil să codifice aproximativ 800 de factori de transcripție, cum ar fi IKZF1 și IKZF3, care sunt capabili să tolereze anumite mutații în motivul C2H2 ZF; identificarea factorilor specifici care pot ajuta la dezvoltarea medicamentelor poate ajuta cercetatorii sa descopere daca alti factori de transcriere similari sunt susceptibili la medicamente asemanatoare talidomidei. Dacă era prezent vreun medicament asemănător talidomidei, cercetătorii ar putea determina proprietățile precise C2H2 ZF observate de proteina cereblon, care apoi a verificat capacitatea detalidomidă, pomalidomidă și lenalidomidă pentru a induce degradarea a 6.572 de variante specifice de motiv C2H2 ZF în modelele celulare. În cele din urmă, cercetătorii au identificat șase proteine ​​care conțin C2H2 ZF care ar deveni sensibile la aceste medicamente, dintre care patru nu au fost considerate anterior a fi ținte pentru talidomidă și rudele acesteia.

Cercetătorii au efectuat apoi caracterizarea funcțională și structurală a IKZF1 și IKZF3 pentru a înțelege mai bine mecanismele de interacțiune dintre factorii de transcripție, cereblon și talidomida lor. În plus, ei au rulat, de asemenea, 4.661 de modele mutaționale de computer pentru a vedea dacă alți factori de transcripție ar putea fi prevăzuți să se acopere cu cereblon în prezența medicamentului. Cercetătorii au indicat că medicamentele asemănătoare talidomidei modificate în mod corespunzător ar trebui să inducă cereblonul să eticheteze izoforme specifice ale factorului de transcripție C2H2 ZF pentru a-l reutiliza.