Fundal

Ezetimibul este un inhibitor puternic și nou al absorbției colesterolului [1].

Colesterolul este o moleculă de lipide și este necesar pentru a construi și menține integritatea structurală și fluiditatea membranelor. De asemenea, servește ca precursor al vitaminei D, al acizilor biliari și al hormonilor steroizi.

În celulele diferențiate Caco-2 incubate cu un carotenoid (1 μM), ezetimibul (10 mg/L) a inhibat transportul carotenoidului cu inhibare de 50% pentru ɑ-caroten și β-caroten. De asemenea, a inhibat transportul β-criptoxantinei, licopenului și luteină:zeaxantina (1:1). În același timp, ezetimibul a inhibat transportul colesterolului cu 31%. Ezetimibul a scăzut expresia receptorilor de suprafață SR-BI, transportor de casetă de legare ATP, subfamilia A (ABCA1), proteina Niemann-Pick tip C1 Like 1 (NPC1L1) și receptorul acid retinoid (RAR)γ, proteine ​​de legare a elementului de reglare a sterolului SREBP -1 și SREBP-2 și receptorul X hepatic (LXR)β [3].

La șoarecii knockout apolipoproteinei E (apoE-/-), ezetimibul (3 mg/kg) a inhibat absorbția colesterolului cu 90%. Ezetimibul a redus colesterolul plasmatic, a crescut nivelul HDL și inhibă progresia aterosclerozei [1]. În studiile de fază III pe oameni, Ezetimibe (10 mg) a redus semnificativ nivelurile de colesterol LDL, colesterolul total și trigliceridele și a crescut nivelul de colesterol HDL [2].

Referinte:
[1]. Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al. Ezetimibe, un inhibitor puternic de absorbție a colesterolului, inhibă dezvoltarea aterosclerozei la șoarecii knockout ApoE. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. Clader JW. Descoperirea ezetimibului: o vedere din afara receptorului. J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. În timpul A, Dawson HD, Harrison EH. Transportul carotenoidului este scăzut și expresia transportatorilor lipidici SR-BI, NPC1L1 și ABCA1 este reglată în jos în celulele Caco-2 tratate cu ezetimib. J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Descriere

Ezetimibe (SCH 58235) este un inhibitor puternic de absorbție a colesterolului. Ezetimibe este un inhibitor Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) și este un activator Nrf2 puternic.

In vitro

Ezetimiba (Eze) acționează ca un activator Nrf2 puternic fără a provoca citotoxicitate. Ezetimibe îmbunătățește transactivarea Nrf2, așa cum a evidențiat un test de raportare a luciferazei. Ezetimibe reglează, de asemenea, genele țintă Nrf2, inclusiv GSTA1, hemoxigenaza-1 (HO-1) și Nqo-1 în celulele Hepa1c1c7 și MEF. Ezetimibe reglează genele țintă Nrf2 în celulele Nrf2+/+ MEF, în timp ce această inducție este blocată total în celulele Nrf2-/- MEF. Luați împreună, Ezetimibe acționează ca un nou inductor Nrf2 într-o manieră independentă de ROS[1]. Hepatocitele umane huh7 sunt pretratate cu Ezetimibe (10μM, 1 h) și incubat cu acid palmitic (PA, 0,5 mM, 24 h) pentru a induce steatoza hepatică. Tratamentul cu ezetimib atenuează semnificativ nivelurile de trigliceride (TG) crescute cu PA, ceea ce este în concordanță cu studiul nostru pe animale. Tratamentul cu PA a dus la o scădere cu aproximativ 20% a expresiei ARNm a ATG5, ATG6 și ATG7, care a fost crescută prin tratamentul cu Ezetimibe. În plus, tratamentul cu Ezetimibe a crescut semnificativ reducerea indusă de PA a abundenței proteinei LC3 [2].

MCE nu a confirmat în mod independent acuratețea acestor metode. Sunt doar pentru referință.

Administrarea de Ezetimibe (Eze) reduce greutatea ficatului șoarecilor hrăniți cu dieta cu deficit de metionină și colină (MCD). Acest lucru este în concordanță cu efectele benefice ale Ezetimibei asupra steatozei hepatice. Histologia ficatului arată picături multiple de grăsime macroveziculare pronunțate la șoareci cu dieta MCD, dar tratamentul cu Ezetimibe scade semnificativ numărul și dimensiunea acelor picături. În plus, fibroza hepatică la șoarecii hrăniți cu dieta MCD este atenuată semnificativ de Ezetimibe[1]. Nivelurile de lipide din sânge și ficat, inclusiv TG, acizi grași liberi (FFA) și colesterol total (TC) sunt semnificativ scăzute la șobolanii OLETF tratați cu ezetimib. În plus, șobolanii OLETF prezintă niveluri serice mai mari de glucoză, insulină, HOMA-IR, TG, FFA și TC decât animalele LETF, care sunt reduse semnificativ de Ezetimibe. În plus, analiza histologică a indicat că șobolanii de control OLETF au prezentat picături de lipide mai mari în hepatocite decât martorii LETO potrivite în funcție de vârstă, care sunt atenuate prin administrarea de Ezetimibe [2].

Depozitare

Structura chimică