Descriere

Lenalidomida (CC-5013) este un derivat al talidomidei și un imunomodulator activ pe cale orală.Lenalidomida (CC-5013) este un ligand al ubiquitin E3 ligaze cereblon (CRBN) și provoacă ubiquitinarea selectivă și degradarea a doi factori de transcripție limfoizi, IKZF1 și IKZF3, de către ubiquitin ligaza CRBN-CRL4.Lenalidomida (CC-5013) inhibă în mod specific creșterea limfoamelor cu celule B mature, inclusiv mielomul multiplu și induce eliberarea IL-2 din celulele T.

fundal

Lenalidomida (cunoscută și ca CC-5013), un derivat oral al talidomidei, este un agent antineoplazic care prezintă activitate antitumorală printr-o varietate de mecanisme, inclusiv activarea sistemului imunitar, inhibarea angiogenezei și efecte antineoplazice directe.A fost studiat pe larg pentru tratamentul mielomului multiplu și sindromului mielodisplazic, precum și al tulburărilor limfoproliferative, inclusiv leucemia limfocitară cronică (LLC) și limfomul non-Hodgkin.Conform unor studii recente, lnalidomida promovează și restabilește funcția sistemului imunitar la pacienții cu LLC prin inducerea unei supraexpresii a moleculelor costimulatoare în limfocitele leucemice pentru a restabili imunitatea umorală și producția de imunoglobuline, precum și îmbunătățirea capacității celulelor T și a celulelor leucemice de a forma sinapse cu T. limfocite.

Referinţă

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia și Segundo Gonzalez.Lenalidomidă și leucemie limfocitară cronică.BioMed Research International 2013.

In vitro

Lenalidomida este puternică în stimularea proliferării celulelor T și a IFN-γ și producția de IL-2.S-a demonstrat că lenalidomida inhibă producția de citokine proinflamatorii TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 și crește producția de citokină antiinflamatoare IL-10 din PBMC umane.Lenalidomida reduce producția de IL-6 în mod direct și, de asemenea, prin inhibarea interacțiunii celulelor de mielom multiplu (MM) și a celulelor stromale ale măduvei osoase (BMSC), ceea ce mărește apoptoza celulelor de mielom [2].Interacțiunea dependentă de doză cu complexul CRBN-DDB1 se observă cu talidomidă, lenalidomidă și pomalidomidă, cu valori IC50 de ~30μM, ~3μM și ~3μM, respectiv, Aceste celule cu expresie CRBN redusă (U266-CRBN60 și U266-CRBN75) sunt mai puțin sensibile decât celulele parentale la efectele antiproliferative Lenalidomida într-un interval de răspuns la doză de la 0,01 la 10μM[3].Lenalidomida, un analog de talidomidă, funcționează ca un lipici molecular între cereblonul uman E3 ubiquitin ligaza și CKI.α se arată că induce ubiquitinarea și degradarea acestei kinaze, ucigând astfel, probabil, celulele leucemice prin activarea p53.

Toxicitatea lenalidomidei dozează până la 15, 22,5 și 45 mg/kg pe căi de administrare IV, IP și PO.Limitate de solubilitatea în vehiculul nostru de dozare PBS, aceste doze maxime realizabile de Lenalidomidă sunt bine tolerate, cu excepția unei morți de șoarece (din patru doze totale) la doza IV de 15 mg/kg.În special, nu s-au observat alte toxicități în studiu la doze IV de 15 mg/kg (n=3) sau 10 mg/kg (n=45) sau la orice alt nivel de doză prin căile IV, IP și PO.

Depozitare

Structura chimică

Date biologice conexe

Date biologice conexe